Im Jahr 1991 zog Bartons Familie nach New York City. Im Alter von neun Jahren begann sie ihre Schauspielkarriere an diversen Theatern in New York, wo sie die Hauptrolle in Tony Kushners „Slavs!“ erhielt. Es folgten weitere Stücke wie „Where the Truth Lies“, „Twelve Dreams“ und „One Flea Spare“. Außerdem nahm sie am Shakespeare Festival in New York City teil.

Ihr Fernsehdebüt gab Barton 1996 in der Serie „All my Children“. Weltweit bekannt wurde sie im Jahr 2003 mit der Rolle der Marissa Cooper in der US-amerikanischen Fernsehserie „O.C., California“. Für diese Rolle gewann sie im Jahr 2004 den Teen Choice Award und wurde in einer weiteren Kategorie für den gleichen Preis nominiert. Im Jahr 2005 wurde sie für den Teen Choice Award nominiert, den sie 2006 erneut gewann. Noch in 2006 folgte ihr Ausstieg und kurze Zeit darauf das Ende der Serie. Mischa Barton arbeitet neben der Schauspielerei als Mannequin für Kosmetik- und Bekleidungshersteller.

In der Nacht zum 27. Dezember 2007 wurde sie in West-Hollywood wegen Fahrens ohne gültigen Führerschein, Alkoholeinfluss am Steuer und Drogenbesitzes verhaftet. Sie musste die Nacht im Polizeirevier verbringen und kam am nächsten Morgen gegen eine Kaution in Höhe von ca. 10.000 US-Dollar (ca. 7000 Euro) frei. Darauf folgend erhielt sie Mitte April 2008 eine dreijährige Bewährungsstrafe. Zusätzlich musste sie eine Geldstrafe in Höhe von 2000 US-Dollar (ca. 1260 Euro) bezahlen und einen Kurs über die Gefahren von Alkoholkonsum besuchen.

Barton wurde am 8. Februar 2008 in Berlin der Viper-Award von Karl Lagerfeld überreicht. Nach dem schwachen Quotenstart der Serie „The Beautiful Life“ und deren Absetzung nach nur zwei Episoden hat die Schauspielerin geäußert, sie wolle aus dem TV-Geschäft aussteigen und sich auf ihre Filmkarriere konzentrieren.